前沿观点 | 迷走神经刺激可降低癫痫猝死率

在前不久召开的第二届欧洲神经病学学会年会上,瑞士洛桑沃州大学中心医院的Philippe Ryvlin发布了一项大型长期研究结果:使用迷走神经刺激(VNS)治疗药物抵抗性癫痫患者,可以降低癫痫患者意外猝死(SUDEP)的发生率。

Philippe Ryvlin等人的这项研究筛选出了1988至2012年间共植入VNS的40443名患者,其中有3689名患者在平均6.9年的随访中死亡。根据他们的算法,有22%的癫痫患者的死亡与猝死相关,得出的结论是SUDEP的发生率为2.9/千患者•年(95% CI 2.8~3.1)。

在此前的研究中,这一数值为 4.1 或者 3.3 。“这并不是一个巨大的差异,但这一差异是有意义的。” Ryvlin表示,目前这项研究的效力比此前的研究高出 100 倍,“由此可见,从长远来看,迷走神经治疗可以降低SUDEP风险,这一结论是可靠的。”

首都医科大学附属天坛医院功能神外科主任张建国对此解释道:“与其说是该研究证明了VNS能够降低癫痫猝死率,不如说证明了VNS是一种有效的治疗难治性癫痫的手段。”


癫痫猝死与发病频率密切相关    

癫痫是脑神经元异常放电引起的反复发作性短暂的脑功能失调综合征,它是神经系统常见疾病之一,发生率仅次于脑卒中。而癫痫猝死 (SUDEP) 即癫痫患者发生突然的、缺乏合理的解剖学及毒理学证据的死亡。有统计显示,欧盟每年有 4000 人死于癫痫猝死,其死亡率甚至超过了艾滋病。

引致癫痫猝死的原因至今没有得到明确解释,但很多研究表明,癫痫发作类型及频率与癫痫猝死关系密切。几乎所有癫痫猝死的相关研究都认为,频繁强直阵挛发作会导致癫痫猝死。国际抗癫痫联盟大样本研究发现,强直阵挛发作每年 1~2 次其风险提高 2.94 倍,每年 3~50 次发作风险将提高 9.06 倍,而每年大于 50 次其风险将提高 14.51 倍。

另有研究认为,颞叶癫痫或起源于颞叶附近异常放电的癫痫发作,其发生癫痫猝死的可能性也很大,因为这些区域是心血管功能的调节中枢,发作时会影响循环呼吸功能。此外,症状性癫痫患儿更容易发生癫痫猝死。


VNS有效降低癫痫发病频率

VNS之所以能够降低癫痫猝死率,实际上是它有效降低了癫痫发作频率所致。

VNS即迷走神经电刺激手术,有人形象地将其称为治疗难治性癫痫的一剂“电子药物”。1997 年它通过了FDA认证用于治疗难治性癫痫,迄今为止全球超过 13 万人植入了迷走神经刺激器。

北京天坛医院功能神外副主任孟凡刚解释:VNS作用机制可以简单理解为:通过刺激迷走神经,直接或间接抑制了脑内某些癫痫回路的放大作用,从而抑制癫痫发作。

迷走神经是脑神经中最长、分布最广的神经,含有感觉、运动和副交感神经纤维。国际第一个迷走神经刺激协作组的多中心、双盲、随机对照研究表明:经过 16~18 个月的刺激,癫痫发作平均减少了 52%,证实VNS能显著减少癫痫发作频率。

与切除性手术相比,VNS治疗癫痫其实是一种辅助性的治疗方法,是药物治疗和传统手术治疗的补充。孟凡刚指出,有部分病人应用VNS治疗后癫痫发作完全停止,但对大部分病人来讲,VNS主要是减少癫痫发作的频率和严重程度,改善患者的认知及社会适应能力。“这点很重要,因为对于一个癫痫患者来说,癫痫的发作形式或发作次数的减少,及其记忆、认知能力的改善可以极大的影响他们的生活,增强社会适应能力。”孟凡刚说。


什么人适合使用VNS?

传统的开颅手术要求对致痫灶进行准确的定位进而定向切除病灶,颅内切除手术不可避免的会对病人产生一定的创伤,而VNS治疗以其不开颅、可逆性等特点具有了相对较高的安全性,可用于不能定位或癫痫灶分布广泛的患者。VNS既然可以有效减少癫痫发作频率,那么什么人适合使用VNS进行治疗呢? 

VNS 适应症:

① 局限性发作、有或无继发性发作、全身发作。

② 应用抗癫痫药物进行正规治疗,但未能有效控制病情。

③ 多发病灶或病灶定位不确定。 

VNS 禁忌症:

存在进行性神经系统疾患、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡或全身状况不佳者是VNS治疗的禁忌证。


参数调控是关键

VNS的刺激参数是影响癫痫控制的效果的一大因素

VNS的刺激作用要和患者自身的疾病情况及药物作用达到一个相对平衡的水平,大约需要 3 个月到半年的时间。医生应当针对每一个病人找到合适的参数,以达到最大治疗效果、最小副作用和最长电池使用时间,即针对每一个病人找到个体化的治疗方案。

VNS刺激参数包括输出电流、频率、脉宽以及开/关时间等。输出电流一般为 0.5~3.5mA、频率 20~50Hz、脉宽 130~500μs,开-关时间为刺激 30~90 秒,关闭 5 分钟。常用的输出电流由 0.25mA 开始,逐渐增加至 1.0~1.5mA。

孟凡刚表示,北京天坛医院功能神外目前根据临床经验总结出:“一般患者的输出电流达到 1.0~1.5mA、频率 30Hz、脉宽 250μs 左右会达到相对比较好的治疗效果。”

植入了VNS确实能大大缓解癫痫患者病痛困扰,但术后患者也不能掉以轻心。

孟凡刚特别提醒,VNS术后应避免电灼手术、电除颤和超声波治疗,进行磁共振检查时,应当关闭迷走神经刺激发生器(目前国际推荐的还是 1.5T 的核磁共振)。

VNS的问世已有二十余年,应用的病例愈来愈多,但不可否认,VNS也面临一系列问题,如价格昂贵,患者往往会在价格与疗效之间徘徊不定。“值得庆幸的是,北京天坛医院功能神外研究中心与清华大学合作开发的国产迷走神经刺激器已经投入临床使用,这会为广大的癫痫患者带来极大的福音。” 孟凡刚说。

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